Vartojimo metodas

Vartojamas per burną.

Azatiopriną galima vartoti valgio metu arba nevalgius, bet pacientai turėtų standartizuoti vartojimo metodą. Kai kurie pacientai, pradėję vartoti azatiopriną, jaučia pykinimą. Kai jo vartojama per burną, pykinimą galima palengvinti, tabletes vartojant po valgio. Vis dėlto, azatioprino tabletes vartojant po valgio, gali susilpnėti absorbcija, todėl, jas pradėjus vartoti tokiu būdu, reikia apsvarstyti, ar nevertėtų stebėti terapinio poveikio (žr. 4.8 skyrių).

Dozės negalima vartoti kartu su pienu ar pieno produktais (žr. 4.5 skyrių). Azatiopriną reikia vartoti likus bent 1 valandai iki arba praėjus bent 2 valandoms po pieno arba pieno produktų vartojimo.

Dozavimas

Suaugusieji

Transplantacija

Priklausomai nuo pasirinkto imunosupresijos būdo pirmą gydymo parą galima skirti gerti ne didesnę kaip 5 mg/kg kūno svorio paros dozę. Palaikomoji paros dozė yra 1 – 4 mg/kg kūno svorio. Ją reikia nustatyti atsižvelgiant į klinikinę paciento būklę ir į tai, kaip vaistinį preparatą toleruoja kraujas.

Turimi duomenys rodo, kad gydymo azatioprinu trukmės riboti nereikia net tada, kai būtina tik maža jo dozė, kadangi yra transplantato atmetimo rizika.

Kitos indikacijos

Apskritai pradinė dozė yra nuo 1 iki 3 mg/kg kūno svorio per parą, ir ją reikia koreguoti šiose ribose, atsižvelgiant į klinikinį poveikį (kuris kelias savaites ar mėnesius gali nebūti akivaizdus) ir į tai, kaip vaistinį preparatą toleruoja kraujas.

Kai gydomasis poveikis tampa akivaizdus, reikia apsvarstyti palaikomosios dozės sumažinimą iki mažiausios veiksmingos dozės. Jeigu po 3 – 6 gydymo mėnesių paciento būklė nepagerėja, svarstytinas vaistinio preparato vartojimo nutraukimas.

Vis dėlto uždegimine žarnų liga (UŽL) sergantiems pacientams gydymas turi trukti bent dvylika mėnesių ir, kol praeis pirmieji trys ar keturi gydymo mėnesiai, kliniškai akivaizdaus gydymo poveikio gali ir nebūti.

Priklausomai nuo gydomos klinikinės būklės, individualios paciento reakcijos, įskaitant tai, kaip vaistinį preparatą toleruoja kraujas, palaikomoji paros dozė svyruoja nuo mažesnės kaip 1 mg/kg kūno svorio iki 3 mg/kg kūno svorio.

Lėtiniam aktyviam autoimuniniam hepatitui gydyti įprastinė paros dozė yra 1,0 – 1,5 mg/kg kūno svorio.

Pacientai, kurių kepenų ir (arba) inkstų funkcija sutrikusi

Pacientus, kuriems yra inkstų ir (arba) kepenų veiklos nepakankamumas, reikia gydyti mažiausia įprastine terapine doze. Pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Azafalk vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Duomenų, kuriais remiantis būtų galima rekomenduoti Azafalk lėtinio jaunatvinio artrito, sisteminės raudonosios vilkligės (Lupus erythematosus), dermatomiozito ar mazginio poliarterito gydymui, nepakanka.

Transplantacija

Dozavimas vaikams yra toks pat kaip ir suaugusiesiems (žr. 4.2 skyrių, „Suaugusieji“, „Transplantacija“).

Kitos indikacijos

Dozavimas vaikams yra toks pat kaip ir suaugusiesiems (žr. 4.2 skyrių, „Suaugusieji“, „Kitos indikacijos“).

Antsvorio turintys vaikai

Antsvorio turintiems vaikams gali reikėti skirti viršutinę ribą atitinkančią dozę, ir todėl rekomenduojama atidžiai stebėti jų gydymo poveikį.

Senyvi pacientai

Azatioprino vartojimo senyviems pacientams patirties nepakanka. Nors esami duomenys nesuteikia pagrindo manyti, kad šalutinio poveikio dažnis senyviems pacientams yra didesnis negu kitiems azatioprinu gydomiems pacientams, patariama stebėti inkstų ir kepenų funkcijas ir, nustačius funkcijos sutrikimą, apsvarstyti, ar nevertėtų sumažinti dozės (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, turintys geno NUDT15 variantą

Pacientams, turintiems įgimtą mutavusį NUDT15 geną, gresia didesnė sunkaus azatioprino toksinio poveikio rizika (žr. 4.4 skyrių). Šiems pacientams paprastai reikia mažinti dozę, ypač tiems, kuriems geno NUDT15 variantas yra homozigotinis (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant gydyti azatioprinu reikėtų apsvarstyti galimybę atlikti  genų NUDT15 variantų genotipo testą. Visais atvejais reikia atidžiai stebėti kraujo ląstelių skaičių.

Pacientai, kuriems yra TPMT stoka

Pacientams, kuriems yra įgimtas sumažėjęs tiopurino S‑metiltransferazės (TPMT) aktyvumas arba šis fermentas neaktyvus, vartojant įprastas azatioprino dozes, yra padidėjusi sunkaus toksinio azatioprino poveikio rizika, ir paprastai jiems reikia ženkliai sumažinti dozę. Optimali pradinė dozė pacientams, kuriems yra homozigotinių genų sukelta šio fermento stoka, nenustatyta (žr. 4.4 skyrių). Dauguma pacientų, kuriems yra heterozigotinių genų sukelta TPMT stoka, gali toleruoti rekomenduojamas azatioprino dozes, bet kai kuriems gali prireikti sumažinti dozę. Galima atlikti genotipinį ir fenotipinį TPMT testą (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kartu vartojantiems alopurinolio, oksipurinolio ar tiopurinolio, reikia skirti vartoti ketvirtadalį įprastinės azatioprino dozės (žr. 4.5 skyrių).

Kol terapinis poveikis tampa pastebimas, gali praeiti kelios savaitės arba keli mėnesiai.

Vaistiniu preparatu galima gydyti ilgai, išskyrus atvejį, kai pacientas jo netoleruoja.

Azafalk vartojimą visada reikia nutraukti palaipsniui mažinant dozę ir atidžiai gydytojui prižiūrint.

Reikėtų vengti tabletės sutraiškymo. Jei plėvele dengta tabletė pažeista ar visiškai sutraiškyta, venkite kontakto su oda ir tabletės dalelių įkvėpimo (žr. 4.4 skyrių ir 6.6 skyrių).

Jeigu ilgalaikio gydymo metu būtina gydyti mažesne doze, reikia skirti kitų vaistinių preparatų, kuriuose yra 25 mg azatioprino dozė.

Azafalk skirtas imunosupresinio gydymo pagrindiniais imunosupresantais (bazinės imunosupresijos) papildymui.

Azafalk skirtas alogeninio inkstų, kepenų, širdies, plaučių ar kasos transplantato atmetimo profilaktikai, derinant su kitais imunosupresantais. Inkstų transplantato recipientams jis mažina kortikosteroidų poreikį.

Azatioprinas skirtas imuninės sistemos slopinimui vartojant šį imunosupresinio poveikio antimetabolitą vieną arba (dažniau) derinyje su kitais vaistiniais preparatais (dažniausiai kortikosteroidais) ir procedūromis, veikiančiomis imuninį atsaką. Terapinis poveikis gali tapti akivaizdžiu tik po kelių savaičių ar mėnesių ir pasireikšti steroidus taupančiu poveikiu, todėl gali silpnėti toksinis poveikis, susijęs su didelės kortikosteroidų dozės vartojimu ir ilgalaikiu gydymu.

Azatioprinas, vartojamas vienas arba (dažniau) derinamas su kortikosteroidais ir (arba) kitais vaistiniais preparatais ir procedūromis, yra siejamas su klinikine nauda (kuri gali būti kortikosteroidų dozės sumažinimas arba jų vartojimo nutraukimas), nustatoma tam tikrai daliai pacientų, kurie serga šiomis ligomis:

-        sunkiu aktyviu reumatoidiniu artritu, kurio neįmanoma valdyti mažiau toksiškais vaistiniais preparatais (ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistiniais preparatais; LMAVP);

-        sunkia arba vidutinio sunkumo uždegimine žarnų liga (Krono liga) ar opiniu kolitu;

-        sistemine raudonąja vilklige;

-        dermatomiozitu arba polimiozitu;

-        autoimuniniu lėtiniu aktyviu hepatitu;

-        mazginiu poliarteritu;

-        autoimunine hemolizine anemija;

-        lėtine gydymui nepasiduodančia idiopatine trombocitopenine purpura.

-      Padidėjęs jautrumas veikliajai vaistinio preparato medžiagai azatioprinui, 6-merkaptopurinui (azatioprino metabolitui) arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-        Sunki infekcinė liga.

-        Sunkus kepenų arba kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas.

-        Pankreatitas.

-        Vakcinacija bet kokia gyvąja vakcina, ypač BCG, raupų ar geltonosios karštligės vakcina.

-        Nėštumas, išskyrus atvejus, kai nauda yra didesnė už riziką (žr. 4.6 skyrių).

-        Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

Gydymas Azafalk plėvele dengtomis tabletėmis gali būti pavojingas, todėl jo skirti negalima, išskyrus atvejus, kai visu gydymo laikotarpiu pacientas bus tinkamai stebimas dėl galimo toksinio poveikio. Reikia ypač atidžiai stebėti, kaip į gydymą reaguoja kraujas, ir palaikomąją dozę sumažinti iki mažiausios klinikiniam poveikiui būtinos dozės.

Pirmųjų 8 gydymo savaičių laikotarpiu būtina mažiausiai kartą per savaitę pamatuoti visų kraujo ląstelių, tarp jų trombocitų, kiekį. Jį reikia matuoti dažniau, jeigu:

-  pacientas gydomas didele doze;

-  pacientas senyvas;

-  sutrikusi inkstų funkcija;

-  yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių);

-  yra lengvas arba vidutinio sunkumo kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių);

-  pacientui yra hipersplenizmas.

Po 8 gydymo savaičių bendrą kraujo tyrimą (BKT) galima atlikti rečiau. BKT patariama atlikti kas mėnesį, bet ne rečiau nei kas tris mėnesius.

Pastebėjus pirmuosius nenormaliai sumažėjusio kraujo ląstelių skaičiaus požymius, gydymą reikia nedelsiant laikinai nutraukti, nes leukocitų ir trombocitų skaičius nutraukus gydymą gali ir toliau mažėti.

Pacientams, vartojantiems azatiopriną, reikia pasakyti, kad jie nedelsdami praneštų apie bet kokius infekcijos požymius, netikėtą kraujosruvų atsiradimą arba kraujavimą, arba kitus kaulų čiulpų slopinimo požymius. Jei azatioprino vartojimas nutraukiamas pakankamai anksti, kaulų čiulpų slopinimas yra grįžtamas.

• Kai kurie asmenys, kuriems yra paveldėta fermento tiopurino metiltransferazės (TPMT) stoka, gali būti neįprastai jautrūs mielosupresiniam azatioprino poveikiui, ir pradėjus juos gydyti azatioprinu gali greitai atsirasti kaulų čiulpų slopinimo reiškinių. Šis poveikis gali sustiprėti, kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie slopina TPMT, tokių kaip olsalazinas, mesalazinas arba sulfasalazinas. Be to, yra duomenų, kad pacientams, gydomiems 6‑merkaptopurino (aktyvaus azatioprino metabolito) ir kitų citotoksinių vaistinių preparatų deriniu, sumažėjęs TPMT aktyvumas gali būti susijęs su antrine leukemija ir mielodisplazija (žr. 4.8 skyrių). Kai kurios laboratorijos gali atlikti TPMT stokos testus, nors neįrodyta, kad šiais testais būtų galima identifikuoti visus pacientus, kuriems yra sunkaus toksinio poveikio rizika. Taigi vis tiek reikia atidžiai stebėti kraujo ląstelių skaičių. Jei azatioprinas derinamas su kitais vaistiniais preparatais, kurių pirminis arba antrinis toksinis poveikis yra mielosupresija, gali prireikti sumažinti azatioprino dozę (žr. 4.5 skyrių).

• Turimi riboti duomenys rodo, kad asmenims, kuriems yra paveldima hipoksantinguanino fosforiboziltransferazės stoka (Lešo-Nyhano [Lesch-Nyhan] sindromas), azatioprinas neturi teigiamo poveikio. Taigi, atsižvelgiant į sutrikusį šių pacientų metabolizmą, šiems pacientams nėra išmintinga rekomenduoti vartoti azatiopriną.
• Jeigu Azafalk vartojamas su kumarinų grupės antikoaguliantais, būtina atidžiai matuoti kraujo krešėjimą (žr. 4.5 skyrių).

• Gydymą Azafalk nutraukus, gali labai pasunkėti pacientų, sergančių, pvz., su nefritu susijusia sistemine raudonąja vilklige (Lupus erythematosus), dermatomiozitu ir polimiozitu; Krono (Crohn) liga, opiniu kolitu; mazginiu poliarteritu; lėtine gydymui nepasiduodančia idiopatine trombocitopenine purpura; autoimunine hemolizine anemija; sunkiu reumatoidiniu artritu arba autoimuniniu hepatitu, būklė.
• Azafalk vartojimą visada reikia nutraukti palaipsniui mažinant dozę ir atidžiai gydytojui prižiūrint.
• Susilpnėjusio imuniteto asmenims imunizavimas gyvomis vakcinomis gali sukelti infekciją. Todėl rekomenduojama, kad pacientai nebūtų skiepijami gyvomis vakcinomis, kol praeis ne mažiau kaip 3 mėnesiai po gydymo azatioprinu pabaigos (žr. 4.5 skyrių).
• Nerekomenduojama kartu vartoti ribavirino ir azatioprino. Ribavirinas gali sumažinti azatioprino veiksmingumą ir sustiprinti toksinį jo poveikį (žr. 4.5 skyrių).
• Gydymo azatioprinu metu pacientams padidėjo odos navikų dažnis. Jų atsirado daugiausia tose odos vietose, kurios buvo neapsaugotos nuo saulės šviesos poveikio. Pacientą reikia įspėti, kad vengtų pernelyg didelės tiesioginių saulės spindulių ir ultravioletinių spindulių ekspozicijos, ir reguliariai atlikti odos tyrimus (žr. ir 4.8 skyrių).
• Pacientus, sergančius negydoma ūmine infekcine liga, Azafalk reikia gydyti itin atsargiai (žr. 4.3 skyrių).
• Citotoksinių vaistinių preparatų vartojančius pacientus Azafalk galima gydyti tik gydytojui prižiūrint.

Inkstų ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimas, azatiopriną reikia vartoti atsargiai. Reikia apsvarstyti, ar šiems pacientams nevertėtų sumažinti pradinės dozės, ir būtina atidžiai stebėti poveikį kraujui (žr. 4.2 skyrių).

Mutageniškumas

Nustatyta, kad azatioprinu gydytiems vyrams ir moterims atsiranda chromosomų sutrikimų. Sunku nustatyti azatioprino vaidmenį šių anomalijų formavimuisi.

Kancerogeniškumas (žr. 4.8 skyrių)

Pacientams, vartojantiems imunosupresantus, įskaitant azatiopriną, kyla didesnė limfoproliferacinių sutrikimų ir kitų piktybinių ligų, ypač odos vėžio (melanomos ir ne melanomos), sarkomos (Kapoši [Kaposi] ir ne Kapoši [Kaposi]) ir gimdos kaklelio vėžio in situ rizika. Ši padidėjusi rizika susijusi su imunosupresijos laipsniu ir trukme. Gauta pranešimų, kad nutraukus imunosupresinę terapiją, limfoproliferacinis sutrikimas gali iš dalies regresuoti.

Gydymą keliais imunosupresantais (įskaitant tiopurinus) reikia skirti atsargiai, nes tai gali sukelti limfoproliferacinius sutrikimus, kurie kai kuriais atvejais baigiasi pacientų mirtimi. Tuo pačiu metu vartojant kelių imunosupresantų derinį, didėja Epštein-Baro (Epstein-Barr) viruso (EBV) sukeliamų limfoproliferacinių sutrikimų rizika.

Pacientams, vartojantiems kelis imunosupresantus, atsiranda pernelyg stiprios imunosupresijos rizika, todėl palaikant tokią terapiją reikia skirti mažiausias veiksmingas dozes. Kaip įprasta gydant pacientus, kuriems yra padidėjusi odos vėžio rizika, reikia riboti saulės šviesos ir ultravioletinių spindulių poveikį, ir pacientai turi dėvėti nuo tokio poveikio apsaugančius drabužius bei vartoti nuo saulės poveikio apsaugančias priemones, pasižyminčias dideliu apsaugos nuo saulės faktoriumi.

Gauta pranešimų apie kepenų ir blužnies T ląstelių limfomą, nustatytą vartojant vien azatiopriną arba pastarojo vaistinio preparato ir NNF antagonistų ar kitų imunosupresantų derinį. Nors dauguma šių atvejų nustatyta UŽL sergančių pacientų populiacijoje, buvo ir atvejų už šios populiacijos ribų (žr. 4.8 skyrių).

Makrofagų aktyvacijos sindromas

Makrofagų aktyvacijos sindromas (MAS) yra žinomas kaip grėsmę gyvybei keliantis sutrikimas, kuris gali pasireikšti pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis, ypač uždegimine žarnų liga (UŽL), ir vartojant azatiopriną gali padidėti polinkis į šį sutrikimą. Susirgus MAS arba įtarus šį sindromą, reikia kuo greičiau įvertinti paciento būklę ir pradėti gydymą, o gydymą azatioprinu reikia nutraukti. Gydytojai turi atidžiai stebėti, ar pacientui nepasireiškia infekcijos, pvz., EBV ir citomegalo viruso (CMV), simptomų, nes žinoma, kad šie virusai gali paskatinti MAS.

Infekcijos

Pastebėta, kad tik azatioprinu arba jo ir kitų imuninę sistemą slopinančių vaistų deriniu, įskaitant kortikosteroidus, gydomiems pacientams būdingas didesnis imlumas virusinėms, grybelinėms ir bakterinėms infekcijoms. Jiems taip pat dažniau pasireiškia netipinės infekcijos bei virusų reaktyvinimas. Šiems pacientams, palyginti su negydytais pacientais, infekcinė liga ir komplikacijos gali būti sunkesnės.

Varicella Zoster viruso infekcija (žr. 4.8 skyrių)

Pacientai, vartojantys imunosupresantų, gali sunkiai sirgti Varicella Zoster viruso sukelta infekcija (VZV; vėjaraupiais ir juosiančiąja pūsleline). Reikia būti apdairiems ir ypač atsižvelgti į toliau išdėstytą informaciją.

Prieš pradėdamas gydyti imunosupresantais, gydytojas turi patikrinti, ar pacientas yra sirgęs VZV infekcija. Siekiant nustatyti anksčiau buvusį viruso poveikį, gali būti naudinga atlikti serologinius tyrimus. Pacientai, kurie anksčiau nebuvo paveikti šio viruso, turi vengti kontaktų su vėjaraupiais ar juosiančiąja pūsleline sergančiais asmenimis. Jei pacientas ką tik buvo paveiktas VZV, reikia imtis specialių atsargumo priemonių, kad jam neišsivystytų vėjaraupiai ar juosiančioji pūslelinė, ir galima apsvarstyti, ar nevertėtų jo pasyviai imunizuoti Varicella Zoster imunoglobulinu (VZIG).

Jei pacientas užsikrėtė VZV, reikia imtis tinkamų priemonių, ir tai gali būti antivirusinė terapija ir palaikomasis gydymas.

Hepatitas B (žr. 4.8 skyrių)

Imunosupresantų vartojantiems hepatito B nešiotojams (kurie apibūdinami kaip pacientai, kuriems ilgiau kaip šešis mėnesius yra teigiamas hepatito B paviršinio antigeno [HB_SAg] testas) arba pacientams, kuriems, remiantis dokumentacija, anksčiau buvo nustatyta HBV infekcija, yra HBV replikacijos reaktyvacijos rizika, kuriai būdingas besimptomis HBV DNR kiekio serume ir ALT aktyvumo padidėjimas. Galima apsvarstyti, ar nevertėtų taikyti vietos rekomendacijų, įskaitant profilaktinę geriamųjų HBV veikiančių priešvirusinių vaistinių preparatų terapiją.

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)

Gauta pranešimų apie PDL, oportunistinę JC viruso sukeliamą infekciją, nustatytą pacientams, kartu vartojusiems azatioprino ir imunosupresantų. Pastebėjus pirmuosius požymius ar simptomus, galinčius rodyti PDL, reikia sustabdyti imunosupresantų terapiją ir tinkamai įvertinti būklę, kad būtų galima nustatyti diagnozę (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai, turintys geno NUDT15 variantą

Įprastas tiopurinų dozes vartojantiems pacientams, turintiems įgimtą mutavusį NUDT15 geną, gresia didesnė sunkaus azatioprino toksinio poveikio, pavyzdžiui, leukopenijos ir alopecijos, rizika. Šiems pacientams paprastai reikia mažinti dozę, ypač tiems, kuriems geno NUDT15 variantas yra homozigotinis (žr. 4.2 skyrių). NUDT15 c.415C>T dažnis yra nevienodas įvairiose etninėse grupėse – maždaug 10 % tarp Rytų Azijos, 4 % Lotynų Amerikos, 0,2 % europiečių ir 0 % iš Afrikos kilusių pacientų. Visais atvejais reikia atidžiai stebėti kraujo ląstelių skaičių.

Padidėjęs jautrumas

Pacientams, kuriems, kaip įtariama, anksčiau pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcija į 6‑merkaptopuriną, negalima rekomenduoti vartoti jo provaisto azatioprino ir atvirkščiai, nebent alergologiniu testu patvirtinta, kad pacientui yra padidėjęs jautrumas į vieną iš šių vaistų ir gautas neigiamas testo rezultatas tiriant reakciją į kitą vaistą.

Neuroraumeninę jungtį blokuojančios medžiagos

Azatiopriną vartojant kartu su neuroraumeninę jungtį blokuojančiomis medžiagomis, tokiomis kaip atrakuris, rokuronis, cisatrakuris ar suksametonis (dar žinomas kaip sukcinilcholinas), reikalinga ypatinga priežiūra (žr. 4.5 skyrių). Anesteziologai turėtų patikrinti, ar jų pacientams buvo skiriama azatioprino prieš operaciją.

Pastabos dėl darbo su vaistiniu preparatu

Azatioprinas daro mutageninį poveikį ir gali sukelti kancerogeninį poveikį. Dirbant su šiuo vaistiniu preparatu, būtinos tinkamos atsargumo priemonės. Tai labiausiai taikytina nėščioms slaugytojoms (žr. 6.6 skyrių).

Laktozė

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Šio vaistinio preparato tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Nėštumas

Jeigu rizikos ir naudos santykis atidžiai neįvertintas, nėščias moteris Azafalk gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Tyrimų su gyvūnais metu azatioprinas darė teratogeninį ir embriotoksinį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Azatioprino pavartojusių moterų vaisiaus kraujyje ir amniono skystyje rasta maža azatioprino ir jo metabolitų koncentracija. Kai kuriems nėštumo periodu azatioprinu gydytų moterų naujagimiams pasireiškė leukopenija ir (arba) trombocitopenija. Būtina itin atidžiai sekti azatioprinu gydomų nėščių moterų kraują. Pasireiškus leukopenijai nėštumo metu, patariama dozę sumažinti. Gydymo azatioprinu metu ir mažiausiai 3 mėn. po jo vaisingo amžiaus vyrams ir moterims būtina naudotis kontraceptinėmis priemonėmis. Tai taikytina ir pacientams, kurių vaisingumas sutrikęs dėl lėtinės uremijos, kadangi po inkstų persodinimo šlapalo kiekis paprastai sunormalėja. Pastebėta, kad azatioprinas trikdo kontraceptinių gimdos priemonių veiksmingumą, todėl patariama vartoti arba papildomas, arba kitokias kontraceptines priemones.

Naujagimiams, kurie gimdoje buvo paveikti azatioprino ir prednizolono derinio, pastebėtas laikinas imuninės funkcijos susilpnėjimas. Moterims, nėštumo metu gydomoms azatioprino ir prednizolono deriniu, buvo vaisiaus augimo gimdoje sulėtėjimo ir priešlaikinio gimdymo atvejų. Ilgalaikės šių azatioprino savybių pasekmės nežinomos, tačiau daug vaikų, kurių motinos nėštumo metu vartojo azatioprino, dabar sulaukė 10 metų amžiaus be komplikacijų.

Vaisingumas

Lėtinio inkstų nepakankamumo simptomų pagerėjimas, įvykęs dėl inkstų transplantacijos ir Azafalk vartojimo, buvo lydimas vyrų ir moterų, kuriems buvo įvykdyta transplantacija, vaisingumo padidėjimo (aukščiau žiūrėkite vartotinus kontracepcijos būdus).

Žindymo laikotarpis

Azatioprinu gydomų moterų priešpienyje ir piene rasta aktyvaus azatioprino metabolito 6-merkaptopurino. Žindymo laikotarpiu azatioprino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Nepageidaujamas azatioprino poveikis tikėtinas maždaug 15 % pacientų. Nepageidaujamų reakcijų pobūdis, stiprumas ir dažnis gali priklausyti nuo azatioprino dozės dydžio, gydymo trukmės, gydomos ligos bei kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų.

Svarbiausias nepageidaujamas azatioprino poveikis yra nuo dozės dydžio priklausomas, dažniausiai laikinas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, pasireiškiantis leukopenija, trombocitopenija ir anemija. Leukopenija gali pasireikšti daugiau nei 50 % įprastine terapine azatioprino doze gydomų pacientų.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip:

labai dažnas ( ≥ 1/10);

dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);

retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);

labai retas (< 1/10 000);

dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos ir infestacijos

Nustatyta, kad pacientams, vartojantiems vien azatioprino arba šio vaistinio preparato kartu su imunosupresantais, ypač kortikosteroidais, padidėja imlumas virusinėms, grybelinėms ir bakterinėms infekcijoms, įskaitant sunkias bei atipines infekcijas ir VZV, hepatito B bei kitų infekcijų sukėlėjų reaktyvaciją (žr. 4.4 skyrių).

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Imunosupresantus vartojantiems pacientams, ypač transplantato recipientams, kuriems taikomas agresyvus gydymas, yra padidėjusi ne Hodžkino limfomų ir kitų piktybinių navikų, ypač odos vėžio (melanomų ir ne melanomų), sarkomų (Kapoši [Kaposi] ir ne Kapoši [Kaposi]) ir gimdos kaklelio in situ vėžio, rizika, ir taikant tokią terapiją reikia skirti mažiausias veiksmingas dozes. Reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kuriems yra imunosupresinė būklė, palyginti su bendra populiacija, yra didesnė ne Hodžkino limfomų išsivystymo rizika, ir greičiausiai ši rizika bent iš dalies yra susijusi su pačia liga. Gauta pranešimų apie retus ūminės mieloidinės leukemijos ir mielodisplazijos atvejus (kai kurie iš jų susiję su chromosomų anomalijomis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Su azatioprino vartojimu gali būti susijęs nuo dozės priklausomas, paprastai grįžtamas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, kuris dažniausiai pasireiškia leukopenija, bet kartais ir anemija, trombocitopenija, retais atvejais – agranulocitoze, pancitopenija ir aplazine anemija. Šie reiškiniai ypač būdingi pacientams, linkusiems į mielotoksiškumą, pvz., kuriems yra TPMP stoka, inkstų arba kepenų nepakankamumas, taip pat pacientams, kuriems negalima sumažinti azatioprino dozės tuo pačiu metu gydant alopurinoliu. Gydant azatioprinu, pasireiškia grįžtamas, su doze susijęs vidutinio eritrocito tūrio ir hemoglobino kiekio eritrocite padidėjimas. Taip pat stebėta megaloblastinių kaulų čiulpų pokyčių, tačiau sunki megaloblastinė anemija ir eritroidinė hipoplazija pasireiškia retai.

Imuninės sistemos sutrikimai

Aprašyti keli skirtingi klinikiniai sindromai, kartais pastebėti pavartojus azatioprino: kurie pasireiškia idiosinkraziniu padidėjusiu jautrumu su šiais galimais klinikiniais požymiais: bendru negalavimu, svaiguliu, pykinimu, vėmimu, viduriavimu, karščiavimu, sustingimu, egzantema, bėrimu, mazgine eritema, vaskulitu, raumenų ir sąnarių skausmais, hipotenzija, inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimu, cholestaze (žr. „Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai“). Daugeliu atvejų pakartotinai skyrus Azafalk, reiškiniai pasikartojo – taip įrodyta sąsaja su šiuo vaistu. Daugumoje atvejų nepageidaujamas poveikis išnykdavo iškart po azatioprino vartojimo nutraukimo ir, esant reikalui, sureguliavus kraujotaką. Aprašyta labai retų mirties atvejų, susijusių su kita sunkia esama patologija. Pastebėjus padidėjusio jautrumo reakciją į azatiopriną, kiekvienu atveju reikia atidžiai apsvarstyti, ar būtina tęsti gydymą šiuo preparatu.

Virškinimo trakto sutrikimai

Kai kuriems pacientams, pirmą kartą pavartojusiems azatioprino, pasireiškė pykinimas. Jei vartojama per burną, tikėtina, kad pykinimą galima palengvinti tabletes vartojant po valgio. Vis dėlto azatioprino tablečių vartojimas po valgio gali susilpninti absorbciją, todėl, jei vaistinio preparato skiriama vartoti tokiu būdu, reikia apsvarstyti, ar nevertėtų stebėti terapinio poveikio (žr. 4.2 skyrių ir 4.5 skyrių). Buvo aprašytos sunkios komplikacijos, įskaitant kolitą, divertikulitą ir žarnų perforaciją, nustatytos transplantato recipientams, kuriems taikyta imunosupresinė terapija. Vis dėlto šių komplikacijų etiologija nėra iki galo ištirta, ir galima įtarti, kad jas sukelia didelės kortikosteroidų dozės. Gauta pranešimų apie sunkaus viduriavimo, kuris pasikartojo dar kartą paskyrus vaistinio preparato, atvejus, nustatytus azatioprinu nuo uždegiminės žarnų ligos gydytiems pacientams. Gydant tokius pacientus, reikia nepamiršti, kad su šiuo vaistiniu preparatu gali būti susijusi simptomų paūmėjimo tikimybė. Gauta pranešimų apie pankreatitą, nustatytą nedideliam procentui azatioprinu gydomų pacientų, ypač pacientams po inkstų transplantacijos ir sergantiems uždegimine žarnų liga.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Aprašyta atvejų, kai gydant azatioprinu atsiranda cholestazė ir sutrinka kepenų veikla. Šie pokyčiai paprastai išnyksta, nutraukus vaisto vartojimą. Tai gali būti susiję su padidėjusio jautrumo reakcija (žr. „Padidėjusio jautrumo reakcijos“).

Retais atvejais atsiranda gyvybei pavojingų kepenų pažeidimų, susijusių su ilgalaikiu azatioprino vartojimu – dažniausiai pacientams po transplantacijos. Histologiškai stebimas sinusų išsiplėtimas, hepatinė peliozė, venų okliuzija ir mazginė regeneracinė hiperplazija. Jeigu kliniškai įtariama, kad yra su venų okliuzija susijusi liga, azatioprino vartojimą reikia nutraukti visam laikui. Kai kuriais atvejais, nutraukus azatioprino vartojimą, sumažėja kepenų histologinių pokyčių ir palengvėja simptomai - laikinai arba visam laikui.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Pastebėta, kad kai kuriems pacientams, gydomiems azatioprinu ir kitais imunosupresiniais vaistais, nuslenka plaukai. Daugeliu atvejų tai praeina savaime, net ir tęsiant gydymą. Nežinoma, ar yra sąsaja tarp nuplikimo ir azatioprino.

Vaikų populiacija

Tikėtina, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas vaikams yra toks pat kaip suaugusiesiems.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131), elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt), per interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt).